Magnetischer Wirkstofftransport (Drug Targeting)

Das Prinzip: Wirkstoff an den Ort der Erkrankung bringen

Die meisten Arzneistoffe verteilen sich nach der Gabe im ganzen Körper. Bei Krebsmedikamenten ist das ein Problem, denn die Substanzen schädigen auch gesundes Gewebe, und im Tumor kommt nur ein Teil der Dosis an. Drug Targeting bezeichnet daher alle Strategien, einen Wirkstoff gezielt zum Zielgewebe zu bringen. Als Träger dienen sogenannte Nanocarrier, etwa Liposomen, Polymerpartikel oder Eisenoxid-Nanopartikel.

Beim magnetic drug targeting kommt eine zusätzliche Idee hinzu: Der Wirkstoff wird an magnetische Nanopartikel gebunden, in den Blutkreislauf oder in ein zuführendes Gefäß gegeben und durch einen Magneten außerhalb des Körpers im Zielgebiet festgehalten oder angereichert. Geeignet sind vor allem superparamagnetische Eisenoxid-Partikel, weil sie ohne äußeres Feld keine Restmagnetisierung zeigen und deshalb nicht verklumpen.

Passives, aktives und magnetisches Targeting im Vergleich

Passives Targeting und der umstrittene EPR-Effekt

Das passive Targeting beruht auf dem EPR-Effekt: Die Gefäße vieler Tumoren sind durchlässiger als normale, und der Lymphabfluss ist gestört, sodass Nanopartikel dort länger verbleiben sollen. Das Liposomen-Präparat Doxil, das PEGylierte Liposomen mit eingeschlossenem Doxorubicin nutzt, war laut der Übersichtsarbeit von Barenholz (2012) im Jahr 1995 das erste von der US-Behörde FDA zugelassene Nanoarzneimittel. Es erreicht Tumoren demnach passiv über den EPR-Effekt; wie das Doxorubicin im Tumor freigesetzt wird, ist laut Barenholz noch nicht geklärt.

Wie groß dieser Effekt beim Menschen tatsächlich ist, wird in der Fachwelt diskutiert. Eine viel zitierte Auswertung von Tierstudien in Nature Reviews Materials (Wilhelm et al., 2016) kam zu dem Ergebnis, dass im Median nur etwa 0,7 % der injizierten Dosis im Tumor ankommen. Diese Zahl wird fachlich diskutiert, weil Methodik und Mittelwertbildung kritisiert wurden. Eine Arbeit in Nature Materials (2020) berichtet zudem, dass Nanopartikel in vier Mausmodellen und in drei menschlichen Tumorarten bis zu 97 % über aktive Transportvorgänge der Gefäßzellen und nicht durch Lücken zwischen ihnen eindringen. Das stellt die einfache EPR-Vorstellung infrage. Fest steht: Der Effekt schwankt zwischen Tumorarten und Patienten stark.

Aktives Targeting

Beim aktiven Targeting tragen die Partikel Moleküle auf der Oberfläche, die gezielt an Rezeptoren der Zielzellen binden. Solche Oberflächenchemie ist auch für magnetische Partikel zentral, siehe Funktionalisierung. Magnetisches und aktives Targeting schließen sich nicht aus.

Magnetisches Targeting: Physik und ihre Grenzen

Auf ein magnetisches Partikel wirkt eine Kraft nur dort, wo sich das Magnetfeld räumlich ändert. Entscheidend ist also der Feldgradient, nicht die Feldstärke allein. Ein sehr starker, aber gleichmäßiger Magnet richtet die Partikel aus, zieht sie aber kaum an.

Genau hier liegt die Schwierigkeit. Laut der Übersichtsarbeit von Sensenig et al. (2012) nehmen Feldstärke und Feldgradient externer Magnete mit dem Abstand von der Oberfläche exponentiell ab. Deshalb eignet sich das Verfahren am besten für oberflächennahe Ziele. Für tiefer liegende Ziele im Menschen wäre nach derselben Arbeit ein Arbeitsabstand von 30 bis 50 cm nötig; die dafür erforderlichen Felder lägen über den Grenzwerten, die in den USA für den Menschen gelten (8 T bei Erwachsenen, 4 T bei Kindern).

Hinzu kommen weitere Hürden:

• Blutfluss: Die Strömung reißt Partikel mit. Die magnetische Kraft muss in dem Gefäß größer sein als die Strömungskräfte, sonst werden die Partikel nicht festgehalten.
• Gewebewiderstand: Weiches Gewebe setzt der Bewegung der Partikel einen Widerstand entgegen; nach Sensenig et al. bewegen sich die Partikel praktisch nicht, solange die magnetische Kraft eine Schwelle nicht überschreitet.
• Verteilung im Körper: Partikel, die nicht im Zielgebiet landen, werden vom Immunsystem aufgenommen und sammeln sich in Organen wie der Leber an.

Das Prinzip lässt sich deshalb am ehesten für lokale Anwendungen denken, etwa wenn Partikel über ein zuführendes Gefäß in die Nähe eines oberflächennahen Tumors gegeben werden.

Beladung und Freisetzung

Damit ein Träger nützt, muss er den Wirkstoff aufnehmen, auf dem Weg halten und am Ziel abgeben. Mögliche Bindungen sind Adsorption, kovalente Verknüpfung oder das Einschließen in eine Hülle aus Polymer oder Silica. Die Wahl der Oberfläche entscheidet auch über Stabilität im Blut und Verträglichkeit; Messmethoden dazu beschreibt der Beitrag zur Charakterisierung.

Für die Freisetzung kommen verschiedene Auslöser infrage:

• Wärme: Magnetische Partikel erwärmen sich in einem hochfrequenten Wechselfeld. Das kann bei wärmeempfindlichen Polymerhüllen eine Phasenumwandlung und eine schubweise Freisetzung auslösen, wie es Sensenig et al. beschreiben. Das Prinzip der Wärmeerzeugung behandelt der Beitrag zur Hyperthermie.
• pH-Wert: Tumorgewebe und Zellkompartimente wie Endosomen sind saurer als Blut. Säureempfindliche Bindungen können den Wirkstoff dort freigeben. Das ist ein verbreitetes Konzept bei Nanocarriern, wird aber meist im Labor oder im Tiermodell untersucht.
• Mechanische Reize: In Modellsystemen wurden Gele oder Gerüste untersucht, die sich im Magnetfeld verformen und dadurch Stoffe abgeben.

Was ist zugelassen, was ist erprobt?

Die Lage lässt sich in drei Stufen beschreiben:

1. Zugelassene Nanomedizin, nicht magnetisch: Liposomales Doxorubicin (Doxil) wurde 1995 von der FDA zugelassen. Auch Lipid-Nanopartikel, die mRNA-Impfstoffe einschließen, sind Nanocarrier im Alltagseinsatz; der mRNA-Impfstoff Comirnaty erhielt am 21. Dezember 2020 eine bedingte EU-Zulassung, die am 10. Oktober 2022 in eine reguläre umgewandelt wurde. Beide Systeme sind nicht magnetisch und werden nicht von außen gesteuert.
2. Magnetisches Targeting, klinisch erprobt: 1996 berichteten Lübbe et al. in Cancer Research über eine Phase-I-Studie, in der das Zytostatikum Epirubicin an ein Ferrofluid gebunden und mit Magnetfeldern gelenkt wurde. 14 Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenen, vorbehandelten Tumoren oder Sarkomen erhielten Epirubicin in steigenden Dosen von 5 bis 100 mg/m², während für 60 bis 120 Minuten Magnetfelder auf den Tumor wirkten. Die Behandlung wurde vertragen; nach Bildgebung, Pharmakokinetik und Histologie erreichte das Ferrofluid den Tumor bei etwa der Hälfte der Teilnehmenden. Oberhalb von 50 mg/m² traten die für Epirubicin bekannten Nebenwirkungen auf. Die Autoren hielten Verbesserungen für nötig. Spätere klinische Studien mit magnetisch gelenkten Doxorubicin-Trägern bei Lebertumoren folgten; eine zugelassene Therapie ergab sich daraus nach unserer Recherche nicht.
3. Präklinisch und im Labor: Die Mehrzahl der Arbeiten besteht aus Zellversuchen und Tierstudien mit neuen Partikeln, Magnetanordnungen und Freisetzungsmechanismen.

Eine Übersichtsarbeit von Prijic und Sersa (2011) hielt fest, dass die Idee, Zytostatika an magnetische Nanopartikel zu binden, damals seit rund 30 Jahren verfolgt werde, bislang aber kein magnetisches Trägersystem für die klinische Anwendung zugelassen sei. Eine neuere Prüfung aller Zulassungsregister war uns nicht möglich; Übersichtsarbeiten nennen weiterhin die geringe Reichweite des äußeren Feldes und die unzureichende Anreicherung im Tumor als Haupthindernisse. Zugelassene magnetische Eisenoxid-Partikel dienen eher der Bildgebung, siehe MRT-Kontrastmittel.

Offene Fragen und Risiken

• Ausbeute: Selbst mit Magnet reichert sich nur ein Teil der Partikel im Ziel an.
• Reproduzierbarkeit: Die Ergebnisse schwanken zwischen Patienten, wie schon die Studie von 1996 zeigte.
• Sicherheit: Langzeitverbleib der Partikel im Körper, Eisenbelastung in Organen und Abbau sind Gegenstand der Forschung, siehe Sicherheit von Nanopartikeln.
• Aufwand: Magnetsysteme, Bildgebung und Dosierung machen die Therapie komplex.

Bezug zu MAG(NET)ICFUN

Das EU-Projekt MAG(NET)ICFUN (FP7, Marie-Curie-Netzwerk, 2012 bis 2017) widmete sich laut CORDIS funktionalisierten magnetischen Nanopartikeln als Plattformen unter anderem für den Transport von Wirkstoffen und Biomolekülen sowie für die Erkennung von Tumoren. Das Netzwerk untersuchte die Synthese beschichteter Partikel und deren Funktionalisierung; konkrete klinische Ergebnisse zum Wirkstofftransport nennt der Abschlussbericht nicht. Mehr dazu im Projektarchiv.

Weiterlesen

Ein verwandter Ansatz nutzt dieselben Partikel, um Nukleinsäuren in Zellen zu bringen. Er wird im Beitrag Magnetofektion: Gentransfer mit magnetischen Nanopartikeln erklärt.