Click-Chemie: Wie Moleküle sich wie Bausteine verbinden lassen

Das Konzept: wenige gute Reaktionen

In den 1990er Jahren suchte K. Barry Sharpless nach einer Möglichkeit, große Substanzbibliotheken effizient herzustellen. Nach dem wissenschaftlichen Hintergrunddokument des Nobelkomitees (2022) stellte er sich vor, viele gesuchte Strukturen ließen sich aus einer begrenzten Zahl robuster, allgemeiner und hochausbeutiger Reaktionen aufbauen. Den Begriff „click chemistry“ prägte er nach den Angaben der American Chemical Society 1999 in einem Beitrag zum 217. ACS-Nationalkongress; 2001 fassten Sharpless, Hartmuth Kolb und M. G. Finn das Konzept in einem Übersichtsartikel in der Angewandten Chemie unter dem Titel „Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions“ zusammen.

Eine Click-Reaktion muss strenge Kriterien erfüllen. Nach dem Nobelkomitee soll sie:

• modular sein und einen weiten Anwendungsbereich haben,
• unter einfachen Bedingungen mit sehr hoher Ausbeute ablaufen,
• ohne Lösungsmittel oder in einem harmlosen, leicht entfernbaren Lösungsmittel laufen,
• nur harmlose Nebenprodukte erzeugen, die ohne Chromatographie entfernbar sind,
• selektiv zu einem einzigen Produkt führen,
• eine hohe thermodynamische Triebkraft haben (meist über 20 kcal/mol) und rasch vollständig ablaufen.

Idealerweise ist sie unempfindlich gegenüber Sauerstoff und Wasser. Das Bild dahinter ist ein Baukasten: Bausteine und einfache Verbindungsstücke, mit denen sich verlässlich Neues zusammensetzen lässt.

CuAAC: die bekannteste Click-Reaktion

Ein Azid und ein Alkin reagieren auch ohne Katalysator zu einem Triazol (Huisgen-Cycloaddition), aber langsam und bei höherer Temperatur, und zwar zu einem Gemisch zweier Isomere. Die Wende kam, als Kupfer als Katalysator entdeckt wurde. Morten Meldal und Christian Tornøe stellten 2001 fest, dass Kupfer die Reaktion zwischen Aziden und endständigen Alkinen stark beschleunigt, und erhielten bei Raumtemperatur Ausbeuten von 80–95 % für 1,4-disubstituierte Triazole; die ausführliche Veröffentlichung folgte einige Monate später. Unabhängig davon fanden Sharpless und Valery Fokin Kupfer als Katalysator und kombinierten Kupfersalze mit Ascorbat, das das aktive Kupfer(I) in der Lösung erzeugt.

Nach Berg und Straub (2013) beschleunigt das Verfahren die Reaktion um bis zu einen Faktor 10⁷ gegenüber der unkatalysierten Variante und liefert ausschließlich das 1,4-Triazol. Typische Bedingungen sind Kupfer(II)-sulfat mit Natriumascorbat in Wasser-Alkohol-Gemischen; die Reaktion verträgt Luft und einen weiten pH-Bereich. Liganden wie TBTA und das wasserlösliche THPTA stabilisieren Kupfer(I) gegen Oxidation. Das Komitee hebt hervor, dass die Reaktion meist binnen Stunden bei Raumtemperatur abläuft, wenig empfindlich gegen Substituenten ist und oft nur Rühren und Abfiltrieren erfordert. Darum wurde sie zum Inbegriff der Click-Chemie.

SPAAC und bioorthogonale Chemie

Mit dem Erfolg der CuAAC wuchs das Interesse, sie in lebenden Zellen zu nutzen. Dem stand die Giftigkeit von Kupferionen für Zellen und Organismen im Weg. 2004 stellten Carolyn Bertozzi und Mitarbeiter eine Lösung vor: Gespannte Cyclooctine reagieren ohne Katalysator mit Aziden, weil die Ringspannung bei der Cycloaddition frei wird. Das Verfahren heißt spannungsgetriebene Azid-Alkin-Cycloaddition (SPAAC) und lief unter physiologischen Bedingungen.

Bertozzi führte Anfang der 2000er Jahre zudem den Begriff bioorthogonal ein. Gemeint sind Reaktionen, die in lebender Umgebung ablaufen, ohne mit biologischen Prozessen zu interferieren oder von ihnen beeinträchtigt zu werden. Neben der SPAAC gibt es weitere solche Reaktionen, etwa die Verbindung eines gespannten Alkens mit einem Tetrazin.

Nobelpreis 2022

Am 5. Oktober 2022 gab die Königlich Schwedische Akademie der Wissenschaften bekannt, dass der Nobelpreis für Chemie 2022 an Carolyn R. Bertozzi, Morten Meldal und K. Barry Sharpless geht, und zwar „für die Entwicklung der Click-Chemie und der bioorthogonalen Chemie“ (englisch im Original: „for the development of click chemistry and bioorthogonal chemistry“). Für Sharpless war es nach 2001, als er für frühere Arbeiten zu katalytischen Oxidationen ausgezeichnet wurde, der zweite Nobelpreis.

Click-Chemie auf Nanopartikel-Oberflächen

Warum interessiert das beim Thema Nanopartikel? Auf der Oberfläche soll ein Molekül, etwa ein Farbstoff, ein Wirkstoff oder ein Antikörperfragment, fest und gezielt befestigt werden, ohne dass es oder der Partikel Schaden nimmt. Yi und Kollegen (2018) nennen als Vorteile der Click-Chemie für Nanopartikel günstige Reaktionsgeschwindigkeiten in Wasser, Orthogonalität zu Aminen, Carbonsäuren und Thiolen, wenige Nebenprodukte und erhaltene Funktion von Ligand und Partikel. Als Beispiele führen sie Folsäure auf Polymer-Mizellen per CuAAC und Folsäure auf azidhaltigen Goldpartikeln oder Nanogelen per SPAAC an. Für Eisenoxid-Partikel liefert diese Übersicht kein eigenes Beispiel; magnetische Partikel mit Azidgruppen wurden aber unter anderem im Umfeld von MAG(NET)ICFUN beschrieben (siehe unten).

Dazu braucht die Oberfläche zunächst einen reaktiven Partner, etwa eine Azidgruppe, die über eine Hülle oder einen Linker eingebracht wird; die Grundlagen dazu behandelt der Beitrag Funktionalisierung.

Grenzen und offene Punkte

• Kupfer: Die Toxizität von Kupferionen begrenzt die CuAAC in biologischen Anwendungen. Berg und Straub berichten, dass Kupfer(II) die oxidative Kupplung von Alkinen begünstigt (Glaser-Kupplung) und dass in einem Biokonjugationsfall Kupfer-Triazol-Komplexe Virushüllen zersetzten; deshalb wurden wasserlösliche, biokompatible Liganden entwickelt. Für Nanopartikel, die in Zellen oder Körper gelangen sollen, bleibt die Entfernung und Kontrolle von Kupferrückständen eine praktische Aufgabe.
• Kupferfreie Alternativen: SPAAC vermeidet das Metall, verlangt aber gespannte Cyclooctine. Das Nobelkomitee beschreibt außerdem, dass weitere Reaktionen entwickelt wurden, die in der Biologie genutzt werden.
• Komplexe Umgebungen: Yi und Kollegen weisen darauf hin, dass im Zellinneren und im lebenden Organismus unspezifische Wechselwirkungen mit Proteinen und Körperflüssigkeiten zu bedenken sind.
• Reifegrad: Mit SQ3370 wurde ein klickchemisch aktiviertes Krebsmittel in einer ersten Studie am Menschen auf Sicherheit und Dosierung geprüft (Clinical Cancer Research, 2025); zugelassen ist es nicht. Die meisten Nanopartikel-Anwendungen sind dagegen Laborstudien.

Bezug zu MAG(NET)ICFUN

Die CORDIS-Beschreibung des Projekts MAG(NET)ICFUN nennt die kovalente und nichtkovalente Funktionalisierung beschichteter magnetischer Nanopartikel als Teil des Arbeitsprogramms. Laut der Publikationsliste der früheren Projektwebsite berührten mindestens zwei Arbeiten aus dem Umfeld des Netzwerks die Click-Chemie. Eine Veröffentlichung in Chemical Communications (2015) beschrieb stabile Dispersionen ferromagnetischer Metall-Nanopartikel, deren kovalente Hülle eine Azidgruppe trug; über sie ließ sich per Click-Reaktion ein Markermolekül anknüpfen. Eine Arbeit im European Journal of Organic Chemistry (2013) nutzte magnetisch rückgewinnbare CuFe₂O₄-Nanopartikel als Katalysator, um in Wasser Arylazide und daraus 1,4-Diaryl-1,2,3-triazole herzustellen – hier diente das magnetische Material also selbst als kupferhaltiger Katalysator der Triazolbildung.

Beide Arbeiten waren Laborstudien. Die vollständige Liste der dem Netzwerk zugeordneten Arbeiten steht unter Publikationen, Hintergrund zum Projekt im Projektarchiv.

Weiterlesen

Welche Hüllen und Ankergruppen es gibt, damit Moleküle überhaupt an der Oberfläche haften, beschreibt der Beitrag Funktionalisierung von Nanopartikeln. Wie man prüft, was tatsächlich gebunden hat, erklärt Charakterisierung.